Система фаго-иммуноцитов И.И. Мечникова и медицина экстремальных состояний.

Авторы: P.M. Хаитов, А.Б. Сагакянц.

На протяжении всей жизни человек может подвергаться влиянию различных экзо- и эндогенных факторов чрезвычайной силы, продолжительности или необычного характера, что приводит либо к адаптации к данному фактору, либо к развитию экстремального состояния (ЭС). В последнее время отмечается определенный рост числа техногенных аварий, в результате которых повышается риск пребывания человека в условиях воздействия единичных или комбинированных экстремальных факторов (ЭФ): физической травмы, резких колебаний температуры (ожоги и переохлаждение), недостатка кислорода, интоксикации, физических и психических перегрузок и т.д. Характер изменений в организме в данных условиях часто определяется целым рядом эндогенных факторов, которые, в ряде случаев, усугубляют действие чрезвычайных факторов, например, наличие заболеваний сердечно-сосудистой, выделительной систем, заболеваний печени и т.д. Следует отметить, что изменение реактивности организма, в особенности системы иммунитета, не только определяет вероятность адаптации организма к чрезвычайным воздействиям, но и решающим образом определяет вредоносность того или иного воздействия. В связи с выше изложенным, целью данной работы явилось исследование закономерностей взаимодействия организма человека с экстремальными факторами среды, роли иммунной системы и, в частности клеточных составляющих врожденной системы иммунитета, в поддержании гомеостаза организма в экстремальных условиях существования.

Экстремальные состояния - общие тяжелые состояния организма, которые развиваются под действием экстремальных факторов и характеризуются значительными расстройствами жизнедеятельности организма, чреватыми смертью. Экстремальные состояния проявляются, как правило, предельной активацией и последующим истощением адаптационных механизмов, грубыми расстройствами функций органов и физиологических систем [1].

Несмотря на многообразие этиологических факторов, вызывающих экстремальные состояния, и их проявлений, можно выделить общие элементы патогенеза, отражающие закономерные изменения в метаболизме организма в условиях действия чрезвычайного раздражителя (Схема 1).

Известно, что ЭС характеризуются значительными расстройствами жизнедеятельности организма, чреватыми смертью и проявляются, как правило, предельной активацией с последующим истощением адаптационных механизмов, грубыми расстройствами функций органов и физиологических систем [1]. Следует отметить, что адаптация представляет собой системную реакцию организма, обеспечивающую возможность всех видов жизнедеятельности за счет гено- и фенотипически обусловленной нормы реакции [7].

Действие ЭФ на организм вызывает изменение сложившихся внутренних связей — нейроэндокринных, эндокриннометаболических и других с достижением нового функционального состояния. Активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и симпато-адреналовой систем сопровождается рядом изменений в клетках и тканях, что приводит к мобилизации структурных и энергетических ресурсов организма, используемых для поддержания структурно-функциональной целостности ведущей функциональной системы, обусловливающей адаптацию организма в целом (Схема 1). Действие ЭФ сопровождается развитием в той или иной степени выраженности гипоксии, явлениями первичной и вторичной альтерации, активацией системы протеолиза, увеличением интенсивности постсинтетических модификаций белков и других органических субстратов. Из-за дисбаланса ферментативных процессов наблюдается незавершенность катаболизма углеводов и других молекул, что приводит к явлениям интоксикации. В экстремальных условиях в организме наблюдается формирование ряда синдромов, одним из которых является синдром нарушений антигенно-структурного гомеостаза (Схема 1).

Лозовой В.П., обосновывая концепцию антигенно-структурного гомеостаза, писал: «иммунная система в самом широком смысле — это осуществление структурного гомеостаза — сохранение постоянства и контроль специфических идиотипических структурных характеристик компонентов внутренней среды организма» [2].

В реализации антигенно-структурного гомеостаза проявляются следующие функции иммунной системы:

• Формирование внешней границы системы, обеспечивающей избирательное пропускание полезных (безвредных) веществ и защиту от чужеродных включений;
• Осуществление надзора с целью выявления чужеродных включений, отживших и дефектных элементов;
• Локализация любых повреждений или чужеродных включений;
• Элиминация чужеродных включений, дефектных или отживших элементов;
• Поддержание постоянства специфических (детерминиованных генотипом) кодовых взаимодействий элементов. Обновление и восстановление структурных элементов.

Активация указанных молекулярных механизмов является необходимым условием формирования состояния устойчивой адаптированности организма к действию раздражителя, а в случае «несостоятельности» генофенотипически детерминированной стресс-реакции, наблюдается грубое нарушение функционирования жизненно важных систем, что может привести к развитию патологического состояния или в крайних случаях — к гибели организма (Схема 1).

С современных позиций, системой, являющейся наиболее чувствительной к действию как различных неблагоприятных факторов экзо- и эндогенной природы, так и к гормональному дисбалансу в условиях развития стресс-реакции, является иммунная система, изменение структурнофункциональной организации которой имеет особое значение для сохранения гомеостаза организма.

При действии на организм человека и высших животных неблагоприятных факторов физической, химической и биологической природы в их иммунной системе наблюдается комплекс изменений, которые в известной степени соответствуют стадиям тревоги, резистентности (или адаптации) и истощения, описанными, при развитии стрессорной реакции, великим патофизиологом Г. Селье. Интенсивность этих изменений существенно зависит от длительности и интенсивности действия неблагоприятного фактора. Наши многолетние наблюдения над большими контингентами людей, подверженных длительному воздействию неблагоприятных факторов, преимущественно химической природы (рабочие Металлургического комбината и завода «Химпласт» г. Н.Тагил, завода химических средств защиты растений г. Щёлково, жители зоны экологического бедствия в Приаралье, г. Нукус и др.), позволило выявить ряд общих закономерностей в изменении иммунной системы под влиянием этих факторов [9]. Установлено, что изменения иммунной системы под влиянием неблагоприятных воздействий носят стадийных характер. Условно выделено 4 стадии.

Первая стадия развивается в первый год работы человека в экстремальных условиях и характеризуется повышением уровня IgA. Обыкновенно повышение уровня этого иммуноглобулина наблюдается при старении организма и в известной степени свидетельствует об ослаблении Т-клеточных иммунорегуляторных механизмов, хотя в количественном отношении изменений среди популяций Т-клеток в этот период не происходит. Параллельно с этими изменениями у рабочих экологически неблагоприятных предприятий наблюдается всплеск инфекционной заболеваемости, который организм пытается компенсировать повышением уровня всех трёх классов иммуноглобулинов: IgG, IgA, IgM. Активация гуморального иммунитета является главным моментов второй фазы изменений иммунной системы в условиях длительного воздействия неблагоприятного фактора и эта активация в соответствии со схемой 1 является следствием адаптации организма человека к действию этого фактора.

На этой стадии взаимодействия человека с неблагоприятными воздействиями у части рабочих показатели иммунной системы возвращались к норме, что, вероятно, связано с высокими адаптивными возможностями организма. У этих рабочих, как правило, отсутствовали те эндогенные факторы (заболевания сердечнососудистой системы, лёгких, почек и т.д.), которые, как отмечалось выше, усиливают действие неблагоприятных факторов на организм. Но у значительной части рабочих изменения в иммунной системе прогрессировали и переходили в третью и четвёртую фазы, что в соответствии со схемой 1 можно определить как пограничное или патологическое состояние. Для третьей фазы характерно снижение всех классов иммуноглобулинов и снижение CD4⁺- клеток (<800/мкл).

Важно отметить, что на протяжении всех этих трёх фаз функциональная активность фагоцитов была в пределах нормы. Четвёртая фаза характеризовалась более глубоким снижением CD4⁺-T-клеток (<600/ мкл) и началом снижения СВ8⁺-Т-клеток, являющихся цитотоксическими лимфоцитами и играющими важную роль в защите организма от вирусных инфекций. Уровни иммуноглобулинов в этой фазе продолжали оставаться низкими. Но происходило существенное повышение функциональной активности фагоцитарных клеток. Анализ заболеваемости показал, что примерно 80% лиц с 4-й фазой изменений в иммунной системе имели хронические инфекционно-воспалительные процессы различной этиологии и различной локализации, прежде всего бронхо-лёгочного аппарата. Кроме того при развитии 4-й фазы наблюдался рост заболеваемости хроническими вирусными инфекциями (вирус простого герпеса, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр), что являлось, вероятно, результатом снижения CD8⁺-T-лимфоцитов.

Соответственно нашим представлениям, все эти люди имели характерные признаки вторичной иммунологической недостаточности [10], требующей применения иммуномодулирующей терапии. Важно отметить, что чем больше срок контакта человека с неблагоприятными воздействиями, тем глубже изменения в иммунной системе.

Интересно, что сам по себе фагоцитарный процесс, как самая древняя и устойчивая форма защиты, довольно длительно находится в сохранном состоянии и только при понижении всех клеточных и гуморальных факторов адаптивного иммунитета реагирует на постоянно действующий экстремальный фактор. Мы предполагаем, что эта реакция фагоцитарных клеток является также адаптивной и является реакцией на истощение функциональных возможностей других составляющих иммунитета. Следуя человеческой логике, фагоцитоз в экстремальных условиях остаётся в одиночестве и является последней надеждой организма в борьбе с инфекционными агентами. В этой ситуации фагоцитоз берёт на себя «ответственность» за сохранение постоянства внутренней среды организма. Сходная ситуация наблюдается при облучении мышей сублетальной дозой рентгеновских лучей: при полном подавлении клеточного и гуморального иммунитета макрофаги сохраняют способность поглощать бактерии. Подавление функциональной активности фагоцитов - последнего рубежа защиты, ведёт к тяжёлым инфекционным процессам и, в конечном итоге, к гибели организма.

Сходные изменения в иммунной системе вызывает такое экстремальное воздействие как рентгеновское облучение. В 1989 г. нами изучалась иммунная система жителей сёл Долонь и Саршал, расположённых в 40—60 км. от Семипалатинского атомного полигона и бывших визуальными свидетелями наземных испытаний атомного оружия. Практически у всех жителей этих сёл наблюдались изменения в иммунной системе 4-й степени: все параметры иммунной системы были резко снижены, за исключением фагоцитоза. Поглотительная активность лейкоцитов периферической крови была существенно повышена. Древняя форма защиты организма — фагоцитоз, продолжает работать и выполнять свои функции и в экстремальных условиях.

Исторически появление представлений о роли лейкоцитов в реализации защиты организма от чужеродных агентов различной природы связывают с именем великого русского естествоиспытателя Ильи Ильича Мечникова (1845-1916), в работах которого нашли отражение проблемы организации иммунной системы, характеристика отдельных видов лейкоцитов и их функциональной дифференцировки, изучение фагоцитоза и его роли в воспалительной реакции при развитии многих заболеваний [3,4,5,6]. В работах Мечникова предсказана возможность активации системы лейкоцитов не только бактериальными агентами, но и продуктами собственных клеток и тканей, возникающих при действии на организм различных неблагоприятных факторов. «Но не одни микробы вызывают эту воспалительную реакцию, сопровождаемую эмиграцией и скоплением лейкоцитов. Введение посторонних тел и асептических жидкостей приводит к тем же результатам. Действительно, фагоциты одарены большой чувствительностью, позволяющей им воспринимать очень незначительные изменения химического или физического состава среды, окружающей их» [4].

Нарушение антигенно-структурного гомеостаза (САГ), как отражение изменения метаболизма в организме в чрезвычайных условиях существования, имеет особое значение в качестве фактора, определяющего вероятность успешной адаптации. Своевременное восстановление и нормализация САГ резко увеличивает эффективность адаптации, в противном случае — развиваются необратимые изменения, чреватые гибелью организма. Показано, что в ответ на изменение САГ уже в течение часа происходит активация врожденной системы иммунитета, которая достигает максимума через 24 часа (феномен тахифилаксии), в то время как система адаптивного иммунитета начинает функционировать через 3—7 суток. Это указывает на центральное место лейкоцитов в осуществлении тесной кооперации в системе гуморально-клеточных механизмов, обусловливающих адаптацию организма (Схема 2).

В результате эволюции возникло и закрепилось два способа идентификации антигенов, появляющихся в организме:

1. Распознавание чужеродных для организма молекулярных структур микробного происхождения, имеющих широкое распространение и получивших название патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (ПАМП) [13];
2. Распознавание эндогенных факторов, синтезируемых de novo или изменяющих свою локализацию в ответ на инфекцию или иной клеточный дистресс — дистресс-ассоциированные молекулярные паттерны (ДАМП) [14].

Распознавание ПАМП осуществляется так называемыми паттерн распознающимии рецепторами (ПРР). В распознавании ДАМП участвуют как ПРР, так и специализированные рецепторы, предназначенные для выявления «измененного своего» (например, киллинг-активирующие рецепторы NK-клеток, TCR некоторых γδ-Т-клеток). Таким образом, врожденная иммунная система может реагировать как непосредственно на микробы, так и на потенциально опасные изменения в организме, вызванные инфекцией или другими патологическими процессами [11]. Разнообразная локализация ПРР (во внеклеточных средах, на поверхностной мембране клеток, на мембранах ЭПР и эндолизосом, в цитозоле), а также широкая их представленность как на специализированных клетках иммунной системы, так и на клетках других тканей (в частности, эпителия) позволяет осуществлять надзор за большинством компартментов клетки и организма.

Активация ПРР, вследствие изменения антигенного гомеостаза, сопровождается образованием временной сигнальной многокомпонентной молекулярной структуры (ВСМС), включающей как сам рецептор, систему адаптерных белков, систему специфических протеинкиназ и транскрипционных факторов, так и совокупность цитокинов, продукция которых увеличивается в результате активации данного рецептора и занимает приблизительно от 5 до 25 минут. Синтезированный спектр цитокинов может действовать как на клетку продуцента, так и на другие близлежащие клеточные элементы, осуществляя активирующее и регулирующее воздействие. Результатом подобного действия выступает активация клетки-мишени, усиление процессов пролиферации и конечной дифференцировки. При этом спектр синтезируемых цитокинов будет определять тип иммунного ответа, и осуществлять контроль силы и качества ответной реакции. Полагают, что врожденный иммунный ответ нередко ведет к элиминации патогенов без участия более медленно реагирующей адаптивной иммунной системы [15]. Кроме того, многие ПРР играют незаменимую роль в адаптивном иммунитете, а также в поддержании гомеостаза и регенерации тканей [16].

В связи с выше изложенным, представляется особо актуальным поиск средств, активирующих систему врожденного иммунитета, прицельное воздействие на определенные звенья которой может увеличить вероятность эффективной адаптации и, в конечном итоге, способствовать выживанию организма в условиях действия экстремальных факторов среды. К таким средствам можно отнести отечественный иммуномодулятор Полиоксидоний, который помимо иммунотропного эффекта обладает антиоксидантным и детоксицирующим эффектами [8,12]. Эти свойства Полиоксидония позволяют применять его не только для восстановления иммунитета в зонах экологического бедствия, но и при различных экстремальных состояниях, связанных с внезапным действием химических и биологических факторов.

Продукты микроорганизмов или их синтетические аналоги, а также некоторые полимеры и другие лекарственные препараты, имеющие высокое сродство к мембране дендритных клеток и макрофагов, уже зарекомендовали себя как эффективные модуляторы активности клеток врожденной иммунной системы с последующим влиянием на работу адаптивного иммунитета. Использование данных препаратов с целью превентивных мер действия экстремальных факторов среды, вероятно, может существенно повлиять на характер функциональных изменений непосредственно в момент развития экстремальной ситуации, либо после начала ее развития. Использование антитоксических сывороток, вместе с тем, может также оказать положительное влияние на протекание процессов на фоне действия чрезвычайного раздражителя.

Таким образом, согласованная работа клеточных и гуморальных составляющих системы врожденного иммунитета обусловливает возможность своевременного обнаружения нарушения антигенного гомеостаза и последующего его восстановления в условиях действия экстремальных факторов среды. Дисбаланс в системе иммунитета, как врожденный, так и приобретенный, способствует ослаблению резистентности человека к экстремальным воздействиям. Использование препаратов с модулирующей активностью по отношению к клеткам врожденной иммунной системы на ряду с этиотропными, патогенетическими, саногенетическими и симптоматическими лечебными мероприятиями несомненно окажет положительный эффект на характер изменений, вызванных действием экстремальных факторов, позволит увеличить вероятность адаптации и снизить патологические изменения в организме в данных условиях существования.

Несмотря на наличие у определенных особей эволюционного ограничения защитных возможностей иммунного ответа, связанных с унаследованными от родителей инвариантными первичными рецепторами узнавания чужого на клетках доиммунного воспаления (ПРР и Toll) и инвариантных молекул МНС, необходимо продолжить поиск наиболее эффективных средств коррекции функциональной активности врожденного иммунитета.

Остается отметить, что многие данные о системе фаго-иммуноцитов и их роли в адаптации организма к действию чрезвычайных факторов экзо- и эндогенной природы, получаемые современной наукой, по сути гениально предвидены в работах Ильи Ильича Мечникова, изучение творческого наследия которого должно занимать определенное место в подготовке современного специалиста.

Литература

1. Литвицкий П.Ф. Патофизиология: Учебник: В 2-х т. М.: ГЕОТАР-МЕД, 2003. — Т. 1. — 752 с. — СС. 658-672, 673- 682.
2. Лозовой В.П., Шергин С.М. Структурно-функциональная организация лимфоидной системы. Новосибирск, 1981. — 224 с.
3. Мечников И.И. Вопросы иммунитета. Избранные труды. М.: Издательство АН СССР, 1951. — 734 с. — С. 563.
4. Мечников И.И. Лекции о сравнительной патологии воспаления. Избранные произведения. М.: Учпедгиз, 1956. — 416 с.
5. Мечников И.И. Невосприимчивость в инфекционных болезнях. М.: Медгиз, 1947. — 698 с. — С. 666.
6. Мечников И.И. Очерк современного состояния вопроса о воспалении. М.: Медгиз, 1946. — 28 с.
7. Новиков B.C., Горанчук В.В., Шустов Е.Б. Физиология экстремальных состояний. СПб.: Наука, 1998. — 247 с.
8. Петров Р.В., Хаитов P.M., Некрасов А.В., Аттаукллаханов Р.И., Пучкова Н.Г., Иванова А.С., Пинегин Б.В., Кулаков В.В., Климова С.В., Хамидуллина К.Ф., Мазуров Д.В., Дамбаева С.В. Полиоксидоний — препарат нового поколения с известной структурой и механизмом действия. // Иммунология, 2000. — 5. — С. 24-28.
9. Петров Р.В., Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Черноусов А.Д. Донозологическая диагностика нарушений иммунной системы. // Иммунология, 1995. — 2. — С. 4-5.
10. Петров Р.В., Хаитов Р.М, Пинегин Б.В. Иммунодиагностика иммунодефицитов. // Иммунология, 1997. — 4. — С. 4-7.
11. Хаитов P.M., Пащенков М.В., Пинегин Б.В. Роль патгерн-распознающих рецепторов во врожденном и адаптивном иммунитете. // Иммунология. — 2009. — Т. 30, 1. — С. 66-76.
12. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения. // Клиническая медицина, 1996. — 8. — С. 7-12.
13. Janeway C.A.Jr. Aproaching the asymptyote? Evolution an revolution in immunology // Cold Spr. Harb. Symp. Quant. Biol. — 1989. — Vol. 54, Pt 1. — P. 1-13.
14. Jeannin P., Jaillon S., Delneste Y. Pattern recognition receptors in immune response against dying cells // Curr. Opin. Immunol. — 2008.
15. Medzhitov R. Recognition of microorganisms and activation of the immune response // Nature. — 2007. — Vol. 449, №7164. — P. 819-826.
16. Rakoff-Nahoum S., Paglino J., Eslami-Varzaneh F. et al. Recognition of commensal microflora by toll-like receptors is required for intestinal homeostasis // Cell. — 2004. — Vol. 118, №2. — P. 229-241.